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【48812】【Developmental Cell】明修栈道声东击西:揭穿白血病细胞的“狡计多端”
来源:米乐看球 发布时间:2024-07-05 12:46:12一提起白血病,我们往往“闻风丧胆”,究其原因首要在于其病因杂乱。近来,中国科学院上海养分与健康研讨所科研人员经过基因研讨,找到与这种疾病存在密切联系的新机制。
急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是白血病的一种常见亚型,以未成熟髓系祖细胞的反常扩增为特征,可滋润患者的外周血及骨髓,导致患者造血损害和骨髓衰竭,需求研讨人员深化提醒其杂乱的发病机制。
近来,中国科学院上海养分与健康研讨所王兰研讨组研讨之后发现,染色质重塑蛋白SMARCA5可以翻开染色质,促进醛酮还原酶AKR1B1的表达来重编程内源性果糖代谢,终究促进AML的产生开展。相关效果宣布在世界学术期刊Developmental Cell上。
要找到有用的医治办法,需求先澄清AML的发病机制。现在研讨之后发现,在癌症中,恶性肿瘤细胞经过对各种细胞外和细胞内信号的呼应,取得代谢适应性,以其共同的代谢途径抢夺机体的养分的东西,为本身的成长供给能量,而且使本身可以反抗靶向惯例的细胞代谢通路的药物分子,产生强壮的耐药性。
也有研讨发现,AML细胞首要运用果糖作为促进细胞增殖的重要葡萄糖替代品,而活泼的果糖代谢促进白血病的恶化。其间,内源性果糖可以终究靠多元醇途径从葡萄糖转化而来,但是现在尚不清楚内源性果糖代谢是否是引起白血病的重要的条件,以及白血病产生过程中这种代谢状况是不是遭到反常染色质可及性的操控。
王兰研讨组的研讨人员根据CRISPR挑选发现,染色质重塑蛋白SMARCA5在AML中扮演着调控反常染色质敞开的要害人物。经过进一步的数据剖析发现,AML患者中SMARCA5表达水平高,且这种高表达与AML患者的不良愈后相关;在功能上,SMARCA5有助于保持白血病干细胞的自我更新,加快AML恶化。
一起,为了找到内源性果糖代谢在AML的产生开展过程中产生的效果,研讨人员综合利用RNA-seq、ATAC-seq、CUT&Tag、代谢组学和代谢流等多种技能办法,发现SMARCA5蛋白翻开染色质后,可招募DDX5/SP1等转录相关分子,促进AKR1B1的表达,然后重置白血病细胞的代谢形式,使得摄入的葡萄糖以一种荫蔽的途径转变为果糖为其快速供给能量,然后以“明修栈道,声东击西”的“狡计”反抗传统医治药物。
这项研讨深化提醒了AML中反常染色质可及性的分子机制及其效果结果,建立了AML中表观遗传状况反常与内源性果糖代谢重编程之间的联系。
▲SMARCA5调控AKR1B1介导的内源性果糖代谢操控AML产生开展。
原标题:《【Developmental Cell】明修栈道,声东击西:揭穿白血病细胞的“狡计多端”》